Тема 1: Дослідження і розробка технологічних процесів електроосадження та розчинення металів.
Головні публікації по темі дослідження:
Тема 2: Дослідження реакційної здатності та молекулярний дизайн біологічно активних сполук.
Вивчення кількісних співвідношень біологічної активності похідних N-фенілантранілової кислоти, акридину та 2-(бензоїламіно)- (1-R-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот від їх структури; дослідження реакційної здатності та ліпофільності сполук цих гомологічних рядів. Похідні N-фенілантранілової кислоти володіють широким спектром фармакологічної дії: протизапальною , анальгетичною, діуретичною тощо. Серед лікарських препаратів цієї групи: натрій диклофенак, вольтарен, мефенамінова кислота – активно використовуються у сучасній терапії. Не менш перспективними є похідні акридину, як антимікробні препарати. Похідні 2-(бензоїламіно)- (1-R-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтових кислот володіють ноотропною, анксіолітичною та протизапальною активностями, тому вони теж привертають науковий інтерес.
Для спрямованого пошуку нових більш активних сполук використовують математичне моделювання біологічної дії сполук. Серед параметрів, які сприяють біологічній активності фармакофорів, найбільш важливі – реакційна здатність (у динамічних та рівноважних умовах) ліпофільність. Перші відповідають за взаємодію сполуки з біорецепторами; другі – за транспортні властивості сполуки (можливість проникати крізь біологічні мембрани).
Шляхом вивчення коефіцієнтів розподілу сполук в системі октанол –вода систематично досліджено ліпофільність більш 15 структурних рядів, що відображено в понад 25 публікаціях, наприклад:
Реакційна здатність сполук вивчалась у рівноважних умовах та визначалися параметри кислотності (pKa) цих же структурних рядів; у динамічних умовах – кінетика гідроліза сполук при різних температурах, що дало можливість одержати як кінетичні параметри, так й активаційні. Реакція гідролізу були обрані як можливі реакції метаболізму цих сполук у організмі. Цей напрям роботи висвітлено у понад 35 публікаціях, наприклад :
Використовуючи експериментально одержані параметри, створено математичні моделі фармакологічної дії сполук цих ізоструктурних рядів, що дозволило одержати нові сполуки з вищим рівнем фармакологічної активності ніж у сучасних антифлогістиках. Цей розділ висвітлено у понад 20 публікаціях, приклади яких наведені далі:
Тема 3: Дослідження механізму біологічної дії макрогетероциклічних краун-ефірів для прогностичної основи обґрунтування токсичного вливу ксенобіотиків-забруднювачив навколишнього середовища на організм людини та теплокровних тварин.
Останнім часом у технічно розвинутих країнах одержала розвиток нова галузь хімії – виробництво макрогетероциклічних краун-етерів. Краун-етери широко застосовуються при вирішенні прикладних задач у металургії, електрохімії, каталізі, тонкому органічному синтезі, супрамолекулярній хімії, екології, фармації тощо.
Ці речовини являють собою макрогетероциклічні системи з 9-60 атомами в циклі, з яких третину складають атоми етерного кисню, розділені між собою етановими групами. Найбільш важливою властивістю макроциклічних поліефірів є їхня здатність утворювати стійкі комплекси із солями лужних і інших металів, включаючи у свою порожнину катіон. Властивість краун-ефірів «коронувати» катіон, а також їх короноподібна молекулярна структура прийняті С.J. Pedersen за основу при назві цього класу сполук («crown» - корона).
Великі обсяги виробництва, широке застосування і тісний контакт на-селення з краун-етерами через потрапляння стічних вод до водоймищ господарсько-питного та культурно-побутового призначення ставлять перед дослідниками задачі оперативного визначення їхньої біологічної активності та складання прогнозу потенційної небезпеки для людини, інших біосистем та біосфери в цілому. Вирішення цих задач потребує глибокого вивчення механізмів дії чужорідних речовин, їх біотрансформації, токсикокінетики, токсикодинаміки, патогенетичних ланок формування структурно-функціональних, метаболічних та морфологічних порушень, які лежать в основі розвитку характерних ознак токсифікації організму з урахуванням проявів можливих віддалених наслідків дії, а саме гонадотропної, ембріотропної, тератогенної та мутагенної.
Наші експериментальні дослідження компонентів системи мікросомального окислення (активності НАДФ-залежних дегідрогеназ, вміст цитохромів P450 та b5) у печінці білих щурів за умов тривалого надходження 12-краун-4, аза-12-краун-4, тіа-12-краун-4 (30 діб, перорально у 1/100 ДЛ50) показали, що краун-етери достовірно знижують вміст мікросомального цитохрому Р450, не впливають на вміст цитохрому b5 і підвищують активності глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, 6-фосфоглюконат-дегідрогенази та НАДФ-залежної декарбоксилюючої малатдегідрогенази у гепатоцитах щурів. Ці зміни пов’язані з активацією перекисного окислення ліпідів і розвитком оксидативної стрес-реакції. У роботі використано хімічно чисті зразки краун-ефірів, синтезовані та надані науково-виробничим об’єднанням “Синтез ПАВ”.
Встановлено негативний вплив краун-етерів (12-краун-4. аза-12-краун-4, тіа-12-краун-4) на фосфоліпідний склад еритроцитів і гепатоцитів, стан серотонінових рецепторів та системи циклічних нуклеотидів головного мозку білих щурів. Тварини експериментальних груп підлягали протягом 30 діб щоденному пероральному одноразовому запалу водними розчинами (1/100 ДЛ50) одного з досліджуваних ксенобіотиків. Краун-етери підвищували відсоток лізоформ фосфоліпідів, що може бути наслідком активації вільнорадикальних процесів. Ксенобіотики змінювали також спорідненість та кількість серотонінових рецепторів активність ферментів синтезу та катаболізму циклічних нуклеотидів, вміст цАМФ та цГМФ. Вплив краун-етерів має неспецифічний модуляторний характер і може реалізовуватися через викликані конформаційні зміни мембраних рецепторних і ферментних комплексів, через стимуляцію процесів перекисного окислення ліпідів мембран, модифікацію фосфоліпідного мікрооточення мембранних білків, іонний дисбаланс клітин.
Представлено експериментальні дослідження параметрів зв’язування 3H-WB4101 (селективного агоніста альфа1-адренорецепторів) та 3H-дигідроалпренололу (селективного агоніста бета-адренорецепторів) з синаптосомами неокортекса щурів, токсикованих 12-краун-4, аза-12-краун-4, тіа-12-краун-4 (30 діб, перорально у 1/100 ДЛ50).Величини Kd альфа1-адренорецепторів високоафінного пула складали від 0,19±0,01 нмоль для щурів, токсикованих 12-краун-4, до 2,27±0,33 для тварин контрольної групи; альфа1-адренорецепторів низькоафінного пула – від 1,33±0,07 до 4,13±0,33 нмоль відповідно. Кількість альфа1-адренорецепторів високоафінного пула була від 53,7±0,92 фмоль/ мг білку для щурів, токсикованих аза-12-краун-4, до 168,1±9,48 фмоль/ мг білку для тварин контрольної групи. Кількість альфа1-адренорецепторів низькоафінного пула була від 37,1±2,73 фмоль/ мг білку для щурів, токсикованих 12-краун-4, до 78,4±4,72 фмоль/ мг білку для тварин контрольної групи. Отримані результати можуть бути пояснені неспецифічним характером дії цих ксенобіотиків на мембранні рецепторні комплекси.
Представлено експериментальні дослідження впливу краун-етерів на гормональну систему регуляції організму теплокровних щурів.
Вміст гормонів у сироватці крові визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою стандартних наборів реактивів. Метод заснований на реакції зв’язування ендогенних гормонів сироватки крові та кон’югатів гормон-пероксидази з антитілами, імобілізованими на внутрішній поверхні лунок. При розділі вільних та зв’язаних антитілами гормонів і кон’югатів кількість зв’язаного кон’югату зворотно пропорційна кількості гормонів у дослідній сироватці крові. При інкубації з тетераметил-бензидином відбувається забарвлення розчинів. Ступень офарблення прямо пропорційний кількості зв’язаного антитілами кон’югату. Концентрацію гормонів у пробах розраховували після вимірювання оптичної щільності розчинів на основі калібрувальної кривої.
Визначення метаболітів арахідонової кислоти проводили з викорис-танням наборів реактивів для радіоімунологічного аналізу, який базується на суперництві між радіоактивним антигеном та нерадіоактивним антигеном у стандартній і контрольній пробах за обмежене число місць зв’язування антител. Вміст лейкотриєнів визначали з використанням наборів реактивів фірми Amersham (Великобританія) за методом Samuelsson et al.
Отримані результати свідчать про односпрямовані ефекти досліджуваних речовин на систему біогенних амінів у головному мозку й печінці експериментальних тварин. Посилення синтезу катехол- й індоламінів у печінці та головному мозку тварин за дії краун-етерів може бути проявом, по-перше, окислювального токсичного стресу, як обов'язкового компонента відповідної реакції організму на дію хімічних агентів, по-друге, превалюванням катаболічних процесів над анаболічними.
У механізмі біологічної дії краун-етерів суттєвою ланкою є вплив на регуляторні системи організму, зокрема на систему нейроендокринної регуляції. Досліджувані речовини впливали на продукцію біологічно-активних сполук – гормонів, медіаторів, простагландинів, лейкотриєнів, їх рецепцію та системи після рецепторної реалізації сигналів. Враховуючи хімічну будову досліджуваних речовин, несхожість її з будовою попередників та самих біологічно-активних сполук – гормонів, медіаторів, беручи до уваги мембранотропний характер дії краун-етерів, передбачали, що вплив на систему регуляції пов’язаний, насамперед, із впливом на мембранні системи ендокринних залоз, нейронів, ендокринних тканин та клітин.
Результати цього блоку експериментів, які свідчать про дисбаланс у функціонуванні різних ланок ендокринної системи, дали підставу припустити вплив краун-етерів на генетичні механізми регуляції метаболізму організму експериментальних тварин, а також можливість наявності специфічних мутагенної, ембріотоксичної та гонадотоксичної дії дослідних сполук.
Головні публікації по темі дослідження:
Ім'я великого українського філософа, поета і народного просвітителя Г.С.Сковороди в офіційній назві нашого університету.
Українська
English
